[생동시험] 분산투여 vs. 추가시험 vs. 재시험에서의 통계적 고려사항

1. 생물학적 동등성시험 개요

• 생동성 입증을 위하여 실시하는 생체내시험의 하나로 주성분이 전신순환혈에 흡수되어 약효를 나타내는 의약품에 대하여 동일 주성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 시험을 말한다. (의약품동등성시험기준 해설서)
• 생체이용률: 약물이 인체에 흡수되는 속도와 흡수량
• 목적: 제네릭 의약품 허가, 제형 변경 등에서 약효의 동등성을 확보.

 

통계 분석 측면에서 유의해야 하는 부분은 흔한 경우는 아니지만, 분산투여, 추가시험, 재시험을 구분하여 시험계획서(Protocol) 혹은 통계분석계획서(statistical Analysis Plan) 에 기술하고 어떤 모형으로 분석할지를 명시하는 것입니다.

 

각 개념정리를 통해 기본 2X2 교차시험을 기준으로 어떻게 확장되는지를 정리해보았습니다.

 

2. 주요 개념 정의

용어	정의
분산투여	하나의 생물학적 동등성 시험을 두 번 이상의 그룹으로 나누어 실시하는 경우 모든 대상자의 연구 일정이 완료된 후 통합 분석
추가시험	처음에 실시한 생물학적 동등성 시험이 실패한 경우, 1회에 한하여 다시 생동성 시험을 실시하여, 처음 결과와 두 번째 결과를 합쳐서 분석하여 결론을 내리는 방법
재시험	생물학적 동등성 시험이 실패한 경우, 실패한 결과는 버리고 다시 새로운 생물학적 동등성 시험을 실시하여, 다시 실시한 시험에서 얻은 새로운 결과만을 이용하여, 생동성 평가를 하는 경우

 

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✅ 분산투여

 

● 통계적 고려사항

• 6주 이내* 동일 기관에서 동일한 계획서 수행방법과 절차에 따른 시험 실시 시 분산투여 영향을 고려하지 않는 통계분석 가능하나 6주 초과 시점 차이로 인해 그룹 간 이질성 발생할 경우, 분석투여를 고려한 통계모형이 필요함 (* 6주는 규정적 근거는 없으나 생리학적 상태가 변화하지 않는다고 인정 가능한 기간임)
• ANOVA 모델을 그대로 적용할 수 없으며, 혼합효과모형(Mixed-effects model) 사용 권장.
• Model 1 : 
  • Fixed effects: Group (분산투여), Treatment (투여군), Period (투여시기), Sequence (순서), Group×Treatment (분산투여와 치료군의 교호작용)
  • Random effects: Subject nested within Sequence (순서 내 개인간의 차이) 
    
• Group×Treatment 이 통계적으로 유의하지 않은 경우 (p ≥ 0.05), 교호작용을 배제한 모형 이용

 

	고정효과					랜덤효과
	분산투여	투여군	시기	순서	교호작용	개체
기본		Treatment	Period	Sequence		Subject(Sequence)
Model 1	Group	Treatment	Period	Sequence	Group*Treatment	Subject(Sequence)
Model 2	Group	Treatment	Period	Sequence		Subject(Sequence)

 

• 즉, Model 1 으로 진행 후, 교호작용이 유의하지 않을 경우, Model 2 로 통계 검정 및 해석
• 이때, Group 혹은 sequence 항목에서 유의한 결과를 보일 경우, 원인고찰 및 carry over  effect 가능성 설명 필요

 

● 규제적 시사점

• MFDS는 분산투여 시 계획서에 그룹효과와 교호작용을 반영한 통계 분석 모형 명시 요구.
• 시험 간 시차가 6주 이상이면 상호작용 가능성 더 큼

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✅ 추가시험

 

● 통계적 고려사항

• 다중검정 문제 존재 → Type I error (1종 오류) 증가 우려.
• 따라서, 일관성(Consistency) 입증 필요:
  1. 두 시험의 잔차제곱평균 비가 F분포를 따름 (MSE2/MSE1 ~ F(df2, df1)) 
  2. 제제 × 시험 간 교호작용이 없어야 함 (p ≥ 0.05).
• 필요한 경우 추가적인 일관성 검정 통계기법도 활용 가능.
• 이후 생동성 판단

 

● 규제적 시사점

• 의약품동등성시험기준 해설서에 명시된 엄격한 조건 만족 필수.
• 시험계획서에 추가시험 가능성 및 방법을 명시해야 승인.
• 선행시험 실패 후 추가시험만으로 BE를 판정할 수 없음.

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✅ 재시험

 

● 통계적 고려사항

• 원시험 결과를 완전히 버리고 새로 시작하므로 다중검정 문제는 직접적이지 않음.
• 그러나 규제기관 입장에선 의도적 오류 은폐나 통계적 유리한 결과 유도 가능성을 경계.

 

● 규제적 시사점

• MFDS 및 해외 규제기관 모두 명확한 재시험 사유 제시를 요구.
• 재시험이 반복될 경우, 허가과정에서의 신뢰도 저하로 이어질 수 있음.

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💡 요약하면:

• 분산투여는 통계적으로 복잡하지만, 계획이 잘 짜여 있고 분석 모형이 적절하면 수용 가능.
• 추가시험은 통합분석이 원칙이며, 일관성 입증이 핵심.
• 재시험은 마지막 수단이며, 설계 결함 등 정당한 이유 없이는 허용되지 않음.
• 개인적으로 마지막 정리한 다이아그램이 마음에 들어 공유함