Seamless Design (2/3 phase design) 임상시험에서 Sample Size Re-estimation

임상시험 설계에서 adaptive design은 점점 보편화되고 있습니다. 그 중에서도 seamless phase 2/3 design은 효율성과 유연성을 동시에 확보할 수 있는 방식입니다.

그런데 간혹, 1단계 후 sample size 재산정(sample size re-estimation, SSR) 을 적용했을 때 중간 분석 결과로 인해 대상자 수를 줄여도 되는지에 대해 질문이 있어 정리해보았습니다. 

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📌 1. Seamless design이란?

Seamless design은 임상시험의 두 단계를 별도로 진행하는 대신, 1단계(탐색적 목적)와 2단계(확증적 목적)을 연속적으로 통합하는 설계입니다. 예를 들어, 1단계에서는 치료 효과를 탐색하고, 2단계에서는 그 효과를 확증하게 되며, 데이터는 통합되어 최종 분석에 사용될 수 있습니다.

 

이 seamless design이 adaptive하다는 것은, 1단계 데이터를 바탕으로 2단계 설계를 유연하게 조정할 수 있다는 뜻입니다. 대표적인 조정 항목은 다음과 같습니다.

• 샘플 수 재산정 (Sample Size Re-estimation, SSR)
• 투약군 선택 (Treatment arm selection)
• 환자 하위군 조정 (Subgroup refinement)

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📌 2. Sample size re-estimation의 목적은?

샘플 수 재산정(SSR)은 다음과 같은 상황에 사용됩니다:

• 치료 효과의 크기가 불확실하거나,
• 베이스라인의 분산(variance)이 예상보다 다를 때,
• 목표한 검정력(power, 예: 80%)을 확보하기 위해 필요한 최적의 대상자 수를 중간 분석 후 보정하고자 할 때

SSR은 통상적으로 blinded 또는 unblinded 방식으로 시행되며, 이 글에서는 unblinded SSR(중간 효과 추정치를 사용하는 경우)을 전제로 설명합니다.

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📌 3. 시나리오: 1단계에서 대상자 수가 예상보다 적게 나왔을 때

많은 분들이 궁금해하는 부분은 바로 이것입니다.

💬 “원래 설계에서는 N=300명이었는데, 1단계 결과를 반영한 sample size re-estimation 결과 N=220명만 있어도 충분하다고 나왔습니다.
이 경우, 대상자 수를 줄여서 진행해도 될까요?”

✅ 정답: 조건부로 가능합니다.

하지만 다음 조건들을 충족해야 합니다:

🔹 1) 통계적 검정력(power)이 충분한가?

• 재산정된 대상자 수로 1차 평가변수에 대한 검정력이 설계 시 목표(예: 80%)를 충족하는 것이 확인되어야 합니다.
• 이때 사용하는 중간 분석의 효과 추정치는 보수적으로 해석되어야 하며, 과도하게 낙관적인 추정치를 사용하면 오류 위험이 증가할 수 있습니다.

🔹 2) 독립적인 통계 위원회(DSMB 또는 IRC)를 통해 객관성이 보장되었는가?

• 중간 분석 및 sample size 조정은 시험 담당자와 독립된 통계 위원회에서 시행해야 하며, 최종 분석 시 Type I error(제1종 오류) 통제가 유지되어야 합니다.
• 중간 분석 시 코드가 연구자 및 실무자들에게 어떻게 깨지지 않고 진행가능한지도 프로토콜에 소명되어야 합니다. 

🔹 3) Regulatory guidance 준수 여부

• FDA, EMA, MFDS 모두 pre-specified SSR plan을 요구합니다.
• 문서  제출 전 규제기관과 사전미팅을 통해서 정리하여 프로토콜에 계획을 명시하고 SAP 에 과정을 명시합니다. 
  즉, 사전에 통계분석계획서(SAP)나 프로토콜에 SSR의 목적, 시점, 분석 방법, 조정 기준 등이 명시하여  계획된대로 시행됨을 근거로 남겨야 하며, 사후에 임의로 변경하는 것은 허용되지 않습니다.

🔹 4) Seamless design에서 interim data를 final analysis에 포함하는 경우 적절한 통계적 보정 적용

• Seamless design은 interim data(1단계)와 confirmatory data(2단계)를 합쳐서 최종 분석하므로, Type I error inflation을 방지하기 위한 조정(예: combination test, Cui-Hung-Wang method 등)이 반드시 필요합니다.

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✅ 요약 정리

과거에는 규제기관이 sample size recalculation(SSR)을 통해 대상자 수가 줄어드는 상황에 대해 다소 부정적인? 시각을 갖고 있었다고 합니다. 초기 대상자 수는 기존 문헌이나 선행 (확증) 연구 결과를 기반으로 산정된 것이기 때문에, 그보다 적은 수로 연구를 마무리하는 것에 대한 우려가 있었던 것입니다.

그러나 seamless design에서는 실제 시험 약물 데이터를 활용한 중간분석 결과를 바탕으로 대상자 수를 재산정하기 때문에, 초기 추정보다 줄어든 대상자 수라 하더라도 그 타당성과 과학적 근거가 인정됩니다. 특히 탐색적 데이터를 기반으로 한 재산정이라는 점에서 해당 약물과의 연관성도 높게 평가될 수 있습니다.

이러한 이유로 최근에는 SSR 결과 대상자 수가 줄어드는 경우에도 사전에 명확하게 계획하고, 합리적인 근거가 충분히 있을 경우, 규제기관에서도 수용 가능하다는 인식이 확산되고 있습니다.

 

규제기관과 임상설계 논의할 때는 통계학자 대 통계학자로 ...

 

항목	설명
설계 방식	Adaptive design 중 seamless design (2/3 phase)
중간 조정 항목	Sample size re-estimation (SSR)
상황	중간 분석 결과, 예상보다 적은 수의 대상자로도 충분한 검정력 확보 가능
최종 대상자 수 축소 가능 여부	가능하나, 조건부
핵심 조건	① 검정력 충족 ② Type I error 통제 ③ 사전 계획된 SSR ④ 독립성 보장